จังหวัดพิษณุโลกตั้งอยู่ในเขตภาคเหนือตอนล่างของประเทศไทย เป็นศูนย์กลางการคมนาคมเชื่อมติดต่อกับภาคเหนือตอนบน ภาคตะวันออกเฉียงเหนือ และภาคกลาง ทิศเหนือติดต่อกับ อำเภอน้ำปาด จังหวัดอุตรดิตถ์ และแขวงไชยบุรีประเทศลาว ซึ่งมีแนวเขตแดนยาวประมาณ ๒๔ กิโลเมตร ทิศตะวันออกติดต่อกับ อำเภอหล่มสัก และอำเภอเขาค้อ จังหวัดเพชรบูรณ์ กับอำเภอนาแห้ว จังหวัดเลย และอำเภอนาแห้ว จังหวัดเลย และอำเภอวังทรายพูน จังหวัดพิจิตร ทิศใต้ติดต่อกับ กิ่งอำเภอสากเหล็ก และอำเภอสามง่าม จังหวัดพิจิตร ทิศตะวันตกติดต่อกับ อำเภอศรีสำโรง และอำเภอกงไกรลาศ จังหวัดสุโขทัย กับอำเภอลานกระบือ จังหวัดกำแพงเพชร ลักษณะภูมิประเทศ ทางตอนเหนือ และตอนกลางของจังหวัดเป็นเขตเทือกเขาสูง และที่ราบสูงทางทิศตะวันออกเฉียงเหนือ เขตภูเขาจะอยู่ในพื้นที่อำเภอนครไทย อำเภอวังทอง อำเภอวัดโบสถ์ อำเภอชาติตระการ และอำเภอเนินมะปราง ภูเขามีลักษณะเป็นทิวเขาสลับซับซ้อนสลับกับที่ราบลุ่มในหุบเขา พื้นที่ตอนกลางมาทางใต้เป็นที่ราบ และทางตอนใต้เป็นที่ราบลุ่ม โดยเฉพาะบริเวณลุ่มแม่น้ำน่าน และลุ่มแม่น้ำยม เป็นแหล่งที่ดินมีความอุดมสมบูรณ์เป็นแหล่งเกษตรกรรมที่สำคัญที่สุดของ จังหวัดพิษณุโลก อยู่ในเขตอำเภอเมือง ฯ อำเภอบางระกำ อำเภอพรหมพิราม อำเภอเนินมะปราง และบางส่วนของอำเภอวังทอง ป่าไม้
