สมัยก่อนประวัติศาสตร์  จากการขุดค้นศึกษาทางโบราณคดีในเขตจังหวัดศรีสะเกษ ได้พบชุมชนโบราณที่มีอายุอยู่สมัยก่อนประวัติศาสตร์ตอนปลาย ในยุคเหล็กเป็นต้นมา โดยพบหลักฐานของชุมชนที่ปรากฏทั้งบนพื้นที่ราบและบริเวณภูเขาสูง โดยชุมชนบนที่ราบจะเลือกตั้งถิ่นฐานบนพื้นที่ที่มีลักษณะเป็นเนินดิน เช่น แหล่งโบราณคดีบ้านบึงหมอก แหล่งโบราณคดีโนนก้านเหลือง และแหล่ง ฯ โนนหนองหว้า บ้านบึงหมอกน้อย  ทั้งสามแหล่งอยู่ใกล้เคียงกันในตำบลส้มป่อย อำเภอราษีไศล และแหล่ง ฯ บ้านหนองเข็ง ตำบลโพนเขวา อำเภอเมือง ฯ  ทุกแหล่งล้วนอยู่บนที่ราบริมฝั่งแม่น้ำมูล
            หลักฐานที่พบได้แก่ เศษภาชนะดินเผาเนื้อหยาบแบบผิวเรียบ และแบบที่ตกแต่งเป็นลายเชือกทาบกับขูดขีด เป็นต้น ที่แหล่ง ฯ โนนก้านเหลืองได้ขุดพบโครงกระดูก มีการฝังภาชนะดินเผาและขวานหินขัด  ที่แหล่ง ฯ บ้านหนองเข็งพบเศษตะกรันเหล็ก แสดงถึงการถลุงเหล็กเพื่อทำเป็นเครื่องมือเครื่องใช้
            จากหลักฐานที่พบทำให้กำหนดอายุของแหล่ง ฯ เหล่านี้ว่ามีอายุอยู่ในยุคเหล็กประมาณ ๒,๐๐๐ - ๑,๕๐๐ ปีมาแล้ว  ที่แหล่ง ฯ ผาจันทร์แดง และผาเขียน อยู่ในบริเวณภูเขาบ้านภูดินพัฒนา ตำบลปักดอง อำเภอขุนหาญ มีลักษณะเป็นผาหินทราย มีการทำภาพสลักลงไปในผนังหินเป็นรูปสัญลักษณ์ รูปเส้นตรง รูปสามเหลี่ยม รูปจุดเรียงกันเป็นแถว  การสกัดลงไปในเนื้อหินต้องใช้เครื่องมือที่มีความแข็ง เช่น เครื่องมือเหล็ก จึงกำหนดอายุแหล่ง ฯ นี้อยู่ในสมัยเหล็ก มีอายุประมาณ ๒,๕๐๐ ปีมาแล้ว  ภาพสลักที่ทำขึ้นเป็นการบันทึกเรื่องราวสื่อความหมายอย่างใดอย่างหนึ่ง
            สมัยประวัติศาสตร์  เริ่มตั้งแต่สมัยทวารวดีเป็นต้นมา
                สมัยทวารวดี (พุทธศตวรรษที่ ๑๒ - ๑๖)  วัฒนธรรมทวารวดีเป็นวัฒนธรรมอันเนื่องในพระพุทธศาสนา เกิดขึ้นในภาคกลางของประเทศไทย เมื่อประมาณพุทธศตวรรษที่ ๑๒ แล้วได้แพร่เข้าไปในภาคอีสานในเวลาต่อมา
                หลักฐานที่แหล่ง ฯ เมืองดงโคก ที่บ้านหลุมโบก ตำบลเมืองดง อำเภอราษีไศล  ชุมชนแห่งนี้มีคูน้ำคันดินล้อมรอบสองชั้น ภายในชุมชนปรากฏซากโบราณสถาน และใบเสมาอันแสดงถึงการนับถือพระพุทธศาสนา เป็นพื้นที่ติดต่อใกล้เคียงกับวัฒนธรรมทวารวดี ในเขตจังหวัดยโสธร และจังหวัดอุบล ฯ
                คูคันดินที่ล้อมรอบ นอกจากแสดงเขตศาสนสถาน เขตชุมชน ป้องกันศัตรูแล้ว ยังใช้กักเก็บน้ำจืดไว้ใช้สำหรับชุมชนที่มีการเพาะปลูก และการชลประทาน มีการทำนาปลูกข้าว ทำภาชนะเครื่องปั้นดินเผา จับปลา ล่าสัตว์ เลี้ยงสัตว์
                วัฒนธรรมขอม หรือเขมรโบราณ (พุทธศตวรรษที่ ๑๒ - ๑๘)  อาณาจักรขอมมีความเจริญรุ่งเรืองอยู่ประมาณพุทธศตวรรษที่ ๑๒ - ๑๘ แล้วค่อย ๆ เสื่อมอำนาจลง จังหวัดศรีสะเกษ มีอาณาเขตติดต่อกับประเทศกัมพูชา โดยมีเทือกเขาพนมดงรักคั่นอยู่ จึงได้รับอิทธิพลทั้งการเมืองและวัฒนธรรมของขอมด้วย
                ชุมชนในวัฒนธรรมขอมที่พบในเขตจังหวัดศีรษะเกษ มีอยู่เป็นจำนวนมากทั้งในรูปของศาสนสถาน และชุมชนที่อยู่อาศัย มีลักษณะเป็นเนินดิน บางแห่งมีคูน้ำ และคันดินล้อมรอบ มีอายุอยู่ประมาณพุทธศตวรรษที่ ๑๖ เป็นต้นมา เนื่องจากในช่วงเวลาดังกล่าว พระเจ้าสุริยวรมันที่ ๑ (พ.ศ.๑๕๔๕ - ๑๕๕๓)  แห่งอาณาจักรเขมร ได้แผ่อำนาจออกไปอย่างกว้างขวางครอบคลุมภาคอีสาน ภาคกลาง และภาคเหนือตอนล่างของประเทศไทย ชุมชนโบราณดังกล่าวมีดังนี้
                   ชุมชนในสมัยพุทธศตวรรษที่ ๑๖ - ๑๗  ได้แก่ ชุมชนบริเวณปราสาทโตนตวล  อำเภอกันทรลักษณ์  ปราสาทตำหนักไทร อำเภอขุนหาญ  ปราสาทสระกำแพงใหญ่  อำเภออุทุมพรพิสัย  ปราสาทตาเล็ง อำเภอขุขันธ์  ปราสาทภูฝ้าย อำเภอขุนหาญ ปรางค์กู่ กู่สมบูรณ์  อำเภอบึงบูรพ์ ปราสาทเยอ อำเภอไทรบึง  ปราสาทบ้านปราสาท อำเภอห้วยทับทัน  เป็นต้น  ปราสาทเหล่านี้มีลักษณะเป็นศาสนสถาน บางแห่งได้พบหลักฐานว่า สร้างขึ้นในศาสนาฮินดู ได้แก่ ปราสาทสระกำแพงใหญ่
                    ศิลาจารึกหลายหลัก ได้กล่าวถึงการก่อสร้างปราสาทเขาพระวิหาร  ผู้มาก่อสร้างต่อเติมปราสาทเขาวิหาร ในตอนท้าย ๆ ของการก่อสร้างได้จัดกัลปนาคือ การอุทิศพื้นที่ ข้าทาสสิ่งของแก่พระศาสนา โดยมีหมู่บ้านและชุมชนล้อมรอบปราสาทเขาพระวิหาร
                    ชุมชนในพุทธศาสนาศตวรรษที่ ๑๘  ในช่วงเวลานี้ พระเจ้าชัยวรมันที่ ๗ (พ.ศ.๑๗๒๔ - ๑๗๖๓)  แห่งอาณาจักรเขมรได้ให้สร้างอโรคยาศาล (ศาสนสถานพยาบาล)  และธรรมศาลา (ที่พักคนเดินทาง)  ขึ้นทั่วราชอาณาจักรของพระองค์ ที่พบในเขตจังหวัดศีรษะเกษ ที่เป็นอโรคยาศาลมีสองแห่งคือ ปราสาททามจาน ตำบลสมอ อำเภอปรางค์กู่ และปราสาทสระกำแพงน้อย  ตำบลขะยุง  อำเภออุทุมพรพิสัย เนื่องจากพระเจ้าชัยวรมันที่ ๗ นับถือพระพุทธศาสนาฝ่ายมหายาน
                    นอกจากนี้ยังพบชุมชนในวัฒนธรรมขอม ที่เป็นที่อยู่อาศัยมีลักษณะเป็นเนินดิน เช่น แหล่งโบราณคดีบ้านหนองคู ตำบลฐาน อำเภอเมือง ฯ ได้พบโบราณวัตถุที่เนื่องในพระพุทธศาสนาฝ่ายมหายาน มีอายุอยู่ประมาณพุทธศตวรรษที่ ๑๘  แหล่ง ฯ บ้านหัวช้าง ตำบลสำโรงพลับ อำเภอไพรบึง และแหล่ง ฯ บ้านขี้เหล็ก ตำบลละเอาะ อำเภอน้ำเกลี้ยง พบเครื่องถ้วยเขมร มีอายุอยู่ประมาณพุทธศตวรรษที่ ๑๕ - ๑๘
                    นักโบราณคดีและนักมนุษยวิทยามีข้อสรุปตรงกันว่า ชนชาติดั้งเดิมที่อพยพเข้ามาอยู่บริเวณอินโดจีน คือมนุษย์ในตระกูลออสโตรเนเชียน ได้แก่ พวกอินโดเนเซีย มลายู จามและข่า  สำหรับนักโบราณคดีไทยบางท่านเชื่อว่าชนพื้นเมืองดั้งเดิมที่ตั้งหลักแหล่งอยู่ในพื้นที่อีสานใต้คือ ชนชาติกวย (ส่วย)  ข่า ขมุ ละว้า เยอ ชนชาติเหล่านี้ได้เคลื่อนย้ายออกจากประเทศอินเดียเข้าสู่พม่า บางส่วนเดินทางมายังลาว บางส่วนเข้าไปในเขมรและภาคอีสานของไทย เมื่อประมาณ ๑,๒๐๐ ปีก่อนคริสตกาล จึงเชื่อกันว่าชนพื้นเมืองเดิมของศรีสะเกษเป็นชาวกวย
                    ยุคสร้างบ้านแปงเมือง  ตอนปลายสมัยอยุธยา อาณาจักรลาวเกิดการแย่งชิงอำนาจการปกครอง ทำให้ชาวลาวกลุ่มหนึ่งประมาณ ๓,๐๐๐ คน หนีภัยลงมาทางใต้ มาปฏิสังขรณ์พระธาตุพนม เมื่อปี พ.ศ.๒๒๓๒ และไปตั้งหลักแหล่งที่เมืองจำปาศักดิ์ หลังจากนั้นเป็นต้นมา อาณาจักรลาวก็แยกออกเป็นสามอาณาจักรคือหลวงพระบาง เวียงจันทน์และจำปาศักดิ์
                    การแย่งชิงอำนาจดังกล่าวเป็นเหตุให้ชาวลาวอพยพเข้ามาตั้งบ้านเรือนในเขตภาคอีสานของไทยหลายกลุ่มซึ่งเรียกกันว่า ไปครัว หรือไปอยู่บ้านใหม่ แสวงหาที่ทำกินดินดำน้ำชุ่ม วิธีการอพยพที่สำคัญคือ การอาศัยลำน้ำมูลในการเดินทางอพยพ เมื่อพบชัยภูมิที่เหมาะสมก็ตั้งเมืองสร้างบ้านแปงเมืองสืบต่อกันมา
                    การตั้งเมืองศรีนครเขตและที่มาของชื่อจังหวัดศรีสะเกษ  ทางนครจำปาศักดิ์ได้ส่งจารย์เชียงมาตั้งบ้านโนนสามขาเป็นเมืองศรีนครเขต (บริเวณเมืองศรีสะเกษปัจจุบัน) ขึ้นต่อจำปาศักดิ์ ต่อมาปลัดเมืองขุขันธ์ขอแยกเมืองออกจากขุขันธ์ต่อทางกรุงเทพ ฯ มาตั้งที่บ้านโนนสามขาสระกำแพง เมื่อปี พ.ศ.๒๓๒๕ และให้ชื่อเมืองว่าศรีสะเกษ มีผู้สันนิษฐานว่าส่วนหนึ่งของผู้ก่อตั้งเมืองศรีสะเกษ มีเชื้อสายชาวลาวจากเวียงจันทน์ คุ้มวัดศรีสะเกษ จึงนำชื่อวัดมาตั้งเป็นชื่อเมือง ยังมีตำนานอันเป็นที่มาของชื่อเมืองอีกหลายเรื่อง เช่น เรื่องการสระผมที่สระกำแพงทำให้ได้ชื่อศรีสะเกษ และเรื่องที่เดิมมีต้นเกต (ต้นลำเจียก) จำนวนมากในพื้นที่นี้มีสระ และหมู่บ้านที่ชื่อสระเกด และบ้านสระเกด
ลำดับพัฒนาการทางประวัติศาสตร์
            การตั้งเมืองนครลำดวน  ตามพงศาวดารกล่าวว่า ในปี พ.ศ.๒๓๐๒ สมเด็จพระเจ้าเอกทัศน์ได้ให้นายกองติดตามช้างเผือกที่หนีไปทางเมืองพิมาย  ได้ไปหาหัวหน้าชุมชนส่วยเขมรป่าดงให้ช่วยจับช้างได้ บรรดาหัวหน้าชุมชนส่วยเขมรป่าดง มีความชอบได้รับพระราชทานบรรดาศักดิ์ ให้เป็นนายกองหัวหน้าชุมชนส่วยขึ้นต่อเมืองพิมาย ต่อมาได้ยกบ้านปราสาทสี่เหลี่ยมดงลำดวนเป็นเมืองนครลำดวน
                ราชการสงครามกับลาว  ในปี พ.ศ.๒๓๑๙ เมืองจำปาศักดิ์ได้มากวาดต้อนครัวเรือนที่ขึ้นต่อเมืองจำปาศักดิ์ โดยได้รับความร่วมมือจากพระยานางรอง สมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราช จึงได้โปรดเกล้า ฯ ให้ยกทัพไปตั้งปราบที่เมืองนครราชสีมา จับพระยานางรองประหารชีวิต แล้วยกทัพไปตีเมืองจำปาศักดิ์ เมืองอัตบือแสนปาว เมืองสีทันดร ได้กวาดต้อนผู้คนและเกลี้ยกล่อมให้มาขึ้นต่อเมืองนครลำดวน สังขะ สุรินทร์และตลุง เป็นจำนวนมาก
                ต่อมาในปี พ.ศ.๒๓๒๑ เจ้าสิริบุญสาร ผู้ครองนครเวียงจันทน์ ได้ให้ยกกองทัพไปตามพระวอที่บ้านดอนมดแดง (เมืองอุบล ฯ ปัจจุบัน) จับพระวอได้ให้ประหารชีวิต สมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราช ทรงทราบเรื่องจึงได้โปรดเกล้า ฯ ให้ยกทัพไปตีเมืองเวียงจันทน์ ได้เจ้าสิริบุญสารหลบหนีไปอยู่เมืองคำเกิด แล้วหนีต่อไปอยู่เมืองญวน  การทัพครั้งนี้ได้เกณฑ์ไพร่พลเมืองนครลำดวน เมืองสุรินทร์ เมืองสังขะและเมืองรัตนบุรี ร่วมไปกับกองทัพไทย เมื่อได้ชัยชนะมีความชอบ เจ้าเมืองนครลำดวนได้เลื่อนบรรดาศักดิ์เป็นพระยาไกรภักดีศรีนครลำดวน
            เมืองขุขันธ์  ในปี พ.ศ.๒๓๒๑ เจ้าเมืองนครลำดวนคนใหม่เห็นว่าเมืองนครลำดวนกันดารน้ำ จึงอพยพย้ายเมืองไปทางทิศใต้ไปตั้งเมืองที่ริมหนองแตระ เรียกว่าเมืองขุขันธ์ เนื่องจากมีคูรอบขอบเมือง  มีหลักฐานในรายชื่อหัวเมืองภาคอีสานในปี พ.ศ.๒๔๓๓ เรียกเมืองนี้ว่าเมืองคูขันฑ์ ต่อมาเรียกเพี้ยนไป
            ในปี พ.ศ.๒๓๒๔ กรุงกัมพูชาเกิดจลาจล สมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราช ได้โปรดเกล้า ฯ ให้ยกทัพไปปราบ การทัพครั้งนี้เมืองขุขันธ์ได้ส่งกำลังไปร่วมด้วย และได้กวาดต้อนชาวกัมพูชาส่วนหนึ่งมาอยู่ที่เมืองขุขันธ์
            ในปี พ.ศ.๒๓๒๕ ในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช  เจ้าเมืองขุขันธ์ถูกกล่าวโทษว่าคบกับพวกญวนต่างประเทศจะเป็นกบฏ เจ้าเมืองถูกนำไปพิจารณาความที่กรุงเทพ ฯ ได้ความเป็นสัตย์จึงถูกจำคุกอยู่ที่กรุงเทพ ฯ
            การตั้งเมืองศรีสะเกษ  ในปี พ.ศ.๒๓๒๕ ปลัดเมืองขุขันธ์ขอตั้งเมืองใหม่ที่บ้านโนนสามขาสระกำแพง แยกออกจากเมืองขุขันธ์ และขอเป็นเจ้าเมือง พระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้า ฯ จึงได้โปรดเกล้า ฯ ให้ยกเมืองโนนสามขาสระกำแพงเป็นเมืองศรีสะเกษ ขึ้นต่อเมืองนครราชสีมา
            พ.ศ.๒๓๒๘ เจ้าเมืองศรีสะเกษคนที่สองได้ย้ายเมืองจากที่เดิมมาตั้งที่เมืองศรีสะเกษปัจจุบันซึ่งเดิมเป็นที่ตั้งของเมืองศรีเขตนคร
            พ.ศ.๒๓๒๙ เจ้าเมืองขุขันธ์ กับเจ้าเมืองศรีสะเกษ แย่งชิงดินแดนกัน ทางกรุงเทพ ฯ จึงให้แบ่งปันเขตแดนของทั้งสองเมืองเสียใหม่ ทางทิศใต้ตั้งแต่เขาบรรทัด ช่องจันหอมมา ถึงบ้านหัวคอย ทุ่งประทาย บ้านข้าม บ้านคันฮ่ม บ้านลาวเดิน ไปตามลำห้วยทา บ้านเก่าศาลา บ้านสำโรง บ้านดอยกองไปวังขี้มาด บ้านแก่งเก่ง กุดสมอ สระสี่เหลี่ยม หลักหินลงท่าแม่น้ำพาชีไปลำน้ำมูล บ้านตาม บ้านหมากเยา ถึงบ่อพันขันธ์ ถึงท่าหัวลำพาชี ลงไปข้างใต้เป็นพรมแดนเมืองขุขันธ์ ข้างเหนือเป็นเขตแดนเมืองศรีสะเกษ
            พ.ศ.๒๓๔๒ ทางกรุงเทพ ฯ ให้เกณฑ์กำลังเมืองขุขันธ์ สุรินทร์ สังขะ เมืองละ ๑๐๐ คน รวม ๓๐๐ คน เข้าเป็นทหารในกองทัพยกไปตีทัพพม่า ที่ยกมายึดครองเชียงใหม่ แต่ไปไม่ถึงพม่ายกทัพหนีกลับไปก่อน
            พ.ศ.๒๓๔๙ ทางกรุงเทพ ฯ เห็นว่าเมืองขุขันธ์ สุรินทร์ และสังขะ มีความชอบในราชการทัพหลายครั้ง มีความชอบมาก จึงให้ยกทั้งสามเมืองขึ้นต่อกรุงเทพ ฯ ส่วนเมืองศรีสะเกษคงขึ้นกับเมืองนครราชสีมาเช่นเดิม
            พ.ศ.๒๓๖๐ เกิดกบฎสาเกียดโง้งที่เมืองจำปาศักดิ์ กำลังจากเมืองขุขันธ์ สุรินทร์ และสังขะ ได้ยกไปร่วมกับกองทัพเมืองนครราชสีมาเพื่อปราบกบฎครั้งนี้ด้วย
            พ.ศ.๒๓๖๙ เจ้าอนุวงศ์เวียงจันทน์ ยกทัพเข้าเมืองนครราชสีมาและให้เจ้าอุปราช (โย) แห่งเมืองจำปาศักดิ์เข้ายึดเมืองขุขันธ์ พระยาขุขันธ์และกรมการเมืองขุขันธ์สู้ไม่ได้ ถูกจับและนำไปประหารชีวิต
            พ.ศ.๒๓๗๑  เจ้าเมืองสังขะได้รับโปรดเกล้า ฯ ให้มาเป็น เจ้าเมืองขุขันธ์
            พ.ศ.๒๓๗๖  กองทัพไทยยกไปรบกับญวนในเมืองเขมร ได้สั่งให้เมืองขุขันธ์เกณฑ์ไพร่พล ๑,๕๐๐ คน ไปร่วมในกองทัพ โดยมีหลวงรักษาเป็นผู้บังคับบัญชา  ยกมารวมพล ณ บริเวณวัดไทยเทพนิมิตร
            พ.ศ.๒๓๗๙  พระบาทสมเด็จพระนั่งกล้าเจ้าอยู่หัว ได้โปรดเกล้า ฯ ให้เจ้าพระยาบดินทรเดชา (สิงห์ สิงหเสนี) มาจัดทำบัญชีเลกไพร่เขมรป่าดง เจ้าเมืองขุขันธ์ได้เข้าร่วมชำระบัญชีครั้งนี้ด้วย ถือเป็นการทำสำมะโนประชากรครั้งแรก
            พ.ศ.๒๓๘๓  หลวงธิเบศร์ หลวงมหาดไทย หลวงอภัย กรมการเมืองศรีสะเกษ ซึ่งเป็นเผ่าลาว ร้องไม่สมัครที่จะทำราชการกับ พระยาวิเศษภักดี เจ้าเมืองศรีสะเกษ จึงอพยพครอบครัวออกไปตั้งอยู่บ้านน้ำโดนใหญ่ ซึ่งเป็นพรมแดนระหว่างเมืองจำปาศักดิ์ อุบล ขุขันธ์ ศรีสะเกษ ต่อกันมามีจำนวนเลกฉกรรจ์ ๖๐๐ คน สำมะโนครัว ๒,๑๕๐ คน เมืองดังกล่าวได้พัฒนาเป็นเมืองเดชอุดม
            พ.ศ.๒๓๘๖  เกิดกรณีพิพาทระหว่างไทยกับญวน เจ้าพระยาบดินทรเดชา เป็นแม่ทัพไปรบญวน ได้สั่งให้เมืองขุขันธ์เตรียมไพร่พล ๔,๐๐๐ คน เมืองศรีสะเกษ เตรียมไพร่พล  ๓,๓๐๐ คน เพื่อร่วมกองทัพไปรบญวน
            พ.ศ.๒๓๘๘  พระยาขุขันธ์ภักดี (เกา)  เจ้าเมืองขุขันธ์ ได้ขอตั้งบ้านไพรตระหนัก หรือบ้านคาสี ขึ้นเป็นเมืองมโนไพร และขอตั้ง หลวงภักดีจำนงค์  (พรหม)  เสมียนตราเมืองขุขันธ์ เป็นเจ้าเมือง หลวงอนุรักษ์ภูเบศร์ ได้รับโปรดเกล้า ฯ ให้เป็นข้าหลวงขึ้นไปแบ่งปันเขตแดน ระหว่างเมืองขุขันธ์กับเมืองจำปาศักดิ์ ให้เป็นเขตแดนเมืองมโนไพร (ปัจจุบันอยู่ในเขตประเทศกัมพูชา)
            พ.ศ.๒๓๙๓  พระยาขุขันธ์ภักดี นครลำดวน (เกา)  ถึงแก่กรรม พระยาภักดีภูธรสงคราม (ใน) ได้รับโปรดเกล้า ฯ ให้เป็น พระยาขุขันธ์ภักดี ฯ เจ้าเมืองขุขันธ์ และได้ถึงแก่กรรมในปีเดียวกัน จึงโปรดเกล้า ฯ ให้ พระแก้วมนตรี (นวล)  ยกกระบัตรเมือง เป็น พระยาขุขันธ์ภักดี ฯ  เป็นเจ้าเมืองขุขันธ์ และได้ถึงแก่กรรมในปีเดียวกัน จึงโปรดเกล้า ฯ ให้ พระภักดีภูธรสงคราม (กิ่ง)  ยกกระบัตรเมือง เป็นพระยาขุขันธ์ภักดี ฯ เจ้าเมืองขุขันธ์
            พ.ศ.๒๓๙๕  พระยาขุขันธ์ภักดี ฯ (กิ่ง)  ถึงแก่กรรม จึงแต่งตั้ง พระวิชัย (วัง)  กรมการเมืองขุขันธ์ เป็น พระยาขุขันธ์ภักดี ฯ เจ้าเมืองขุขันธ์
            พ.ศ.๒๔๐๙  จีนหอย ลูกค้าเมืองอุบล ไปพักอยู่ที่ริมบ้านเหมือดแอ่ ห้วยก้ากวาก ถูกผู้ร้ายปล้นตาย พี่น้องจีนหอยร้องต่อเมืองใด ก็เกี่ยงกันว่าเป็นพื้นที่เมืองอื่น จึงร้องต่อ เจ้าพระยาเมืองนครราชสีมา ให้เรียกเจ้าเมืองสุวรรณภูมิ เจ้าเมืองอุบล เจ้าเมืองศีรษะเกษไปพร้อมกัน แล้วมีบัญชาว่า เกิดความฆ่ากันตายในที่ใกล้เขตเมืองทั้งสาม ถ้าเมืองใดสืบผู้ร้ายได้ จะยกตำบลนั้นให้เป็นของเมืองนั้น ถ้าสืบไม่ได้ให้เฉลี่ยเสียเงินให้พี่น้องจีนหอย ถ้าเมืองใดอยากได้ตำบลนั้น ก็ให้เสียเงินแก่พี่น้องจีนหอย ห้าชั่ง เจ้าเมืองอุบลยอมเสียเงิน จึงได้ตำบลนั้นมา
            พ.ศ.๒๔๑๐  พระยาขุขันธ์ภักดี ฯ (วัง) จับพระพล (รศ) น้องชาย ส่งไปจำคุกที่กรุงเทพ ฯ จนถึงแก่กรรม และยังได้กล่าวโทษ พระภักดีภูธรสงคราม (ศรีเมือง)  ปลัดเมืองว่าบังเงินหลวง
            พ.ศ.๒๔๑๐  พระยาขุขันธ์ภักดี (วัง)  ขอตั้งบ้านลำแสน ไพรอาบาล และบ้านกันตวด  ตำบลห้วยอุทุมการเชิงเขาตก (ปัจจุบันอยู่ในเขตประเทศกัมพูชา)  ขึ้นเป็นเมือง กับขอให้พระเทพมนตรี (พิมพ์)  ยกกระบัตรเมืองขุขันธ์ และท้าวบุตดี บุตร พระยาขุขันธ์ภักดี ฯ (วัง) เป็นเจ้าเมือง  จึงโปรดเกล้า ฯ ให้ตั้งบ้านลำแสน ตำบลห้วยแสนไพรอาบาล ขึ้นเป็นเมืองกันทรลักษณ์  พระแก้วมนตรี (พิมพ์)  เป็นพระกันทรลักษบาล เจ้าเมือง  และตั้งให้บ้านกันตวด ตำบลอุทุมพร ขึ้นเป็นเมืองอุทุมพรพิสัย ท้าวบุตดี เป็นพระอุทุมพรเทศานุรักษ์ เจ้าเมือง ให้ทั้งสองเมืองขึ้นกับเมืองขุขันธ์
            พ.ศ.๒๔๑๑  ผู้สำเร็จราชการฝรั่งเศสแห่งเมืองไซง่อน แจ้งต่อรัฐบาลไทยสงสัยการตั้งเมืองกันทรลักษ์ และเมืองอุทุมพรพิสัย จะรุกล้ำเขตแดนเขมร จึงโปรดเกล้า ฯ ให้ข้าหลวงออกไปไต่สวนตรวจสอบทำแผนที่ส่งกรุงเทพ ฯ และให้ พระกันทรลักษ์ เจ้าเมือง ย้ายเมืองกันทรลักษ์มาอยู่ที่บ้านลาวเด่น (ปัจจุบันคือ บ้านหลักหิน ตำบลปักดอง อำเภอขุนหาญ )  ให้พระอุทุมพร เจ้าเมืองย้ายเมืองอุทุมพร มาตั้งที่บ้านผือ (ปัจจุบันคือ บ้านผือใหม่ ตำบลเมือง อำเภอกันทรลักษ์)
            พ.ศ.๒๔๑๒  พระปลัด (แก้ว) เมืองขุขันธ์  ถึงแก่กรรม พระมหาดไทย (แอก) ได้รับโปรดเกล้า ฯ ให้เป็น พระภักดีภูธรสงคราม ปลัด และในปีนี้ได้มีตราพระราชสีห์ ให้เกณฑ์คนเมืองสุรินทร ขุขันธ์ สังขะ ศรีสะเกษ เดชอุดม ไปทำอิฐก่อกำแพงเมืองปราจีนบุรี
            พ.ศ.๒๔๑๕  โปรดเกล้า ฯ ให้ยกบ้านจำพก ขึ้นเป็นเมืองกันทรารมย์ ขึ้นต่อเมืองสังขะ ให้พระมหาดไทย  เมืองสังขะ เป็นพระกันทรานุรักษ์ เจ้าเมือง ปัจจุบันคือ บ้านลุมพุก ตำบลกันทรารมย์ อำเภอขุขันธ์
            พ.ศ.๒๔๑๙  เกิดเหตุนักองค์วัตถา พระอนุชาสมเด็จพระนโรดมเจ้ากรุงกัมพูชา หนีจากกรุงเทพ ฯ ไปแย่งราชสมบัติ พระยาเจริญราชไมตรี ได้กล่าวหาว่าพระมโนมัยจำนง (พรหม)  เจ้าเมืองมโนไพร ส่งเสบียงอาหารให้นักองค์วัตถา จึงส่งตัวมากรุงเทพ ฯ พิจารณาได้ความจริง ลงโทษโบยหนึ่งยก สามสิบที และจำตารวนสามเดือน แล้วโปรดให้คง บรรดาศักดิ์เดิม กลับไปเป็นเจ้าเมืองตามเดิม
            พ.ศ.๒๔๒๔  พระเจริญรัตนสมบัติ (บุญจัน)  นายกองนอกเมืองขุขันธ์ บาดหมางกับพระยาขุขันธ์ (วัง)  พาสำมะโนครัวตัวเลขรวม ๔,๖๑๑ คน ไปสมัครอยู่กับเมืองจำปาศักดิ์ มีตราโปรดเกล้า ฯ ให้เมืองขุขันธ์กับเมืองจำปาศักดิ์ หักโอนกันตามธรรมเนียม
            พ.ศ.๒๔๒๔  พระยาวิเศษภักดี (โท)  ได้รับโปรดเกล้า ฯ ให้เป็นเจ้าเมืองศรีสะเกษแทน และให้ยกบ้านโนนหินกอง ขึ้นเป็นเมืองราษีไศล ขึ้นต่อเมืองศรีสะเกษ มีพระพลราชวงศา (จันดี)  เป็นพระประจญปัจจานึก ผู้ว่าราชการเมือง
            พ.ศ.๒๔๒๖  ผู้รักษากรมการเมืองขุขันธ์ ได้มีใบบอกขอให้พระยกกระบัตร (วัด) เมืองอุทุมพรพิสัย เป็นพระอุทุมพรเทศนุรักษ์ เจ้าเมืองอุทุมพรพิสัย
            พ.ศ.๒๔๒๘  โปรดเกล้า ฯ ให้ตัดทางสายโทรเลข จากเมืองจำปาศักดิ์ไปเมืองขุขันธ์ ไปเมืองเสียมราฐ โดยพระยาอำมาตย์ ข้าหลวงเมืองจำปาศักดิ์ ให้ข้าราชการไปเกณฑ์ราษฎรเมืองขุขันธ์ เมืองสังขะไปตัดทางสายโทรเลข อยู่ที่เมืองขุขันธ์ เมืองอุทุมพรพิสัย และเมืองมโนไพร
            พ.ศ.๒๔๒๙ ทูตฝรั่งเศสแจ้งรัฐบาลไทยว่า ผู้สำเร็จราชการฝรั่งเศสที่เมืองไซ่ง่อน ได้จัดทหารออกรบกับนักองวัดถา ทำให้นักองวัดถาหลบหนีเขามาในเขตไทย จึงโปรดให้มีสารตราไปยังเมืองขุขันธ์ และเมืองมโนไพร ให้ออกลาดตระเวณสืบจับนักองวัดถา เพื่อมิให้หลบหนีเข้ามาซ่องสุมผู้คนในพระราชอาณาเขต
            พ.ศ.๒๔๓๐ กรมไปรษณีย์โทรเลข ส่งเจ้าหน้าที่ชาวต่างประเทศไปตรวจรักษาทางสายโทรเลขระหว่างเมืองจำปาศักดิ์ไปเมืองขุขันธ์ ต่อไปเมืองเสียมราฐ
            พ.ศ.๒๔๓๐ ท้าวนาค เมืองศรีสะเกษ ทำหนังสือเบิกล่องเดินทางให้แก่นายร้อยคำยี่ คำอ่อน เชียงน้อย ตองซู่ ซึ่งคุมโคกระบือไม่มีพิมพ์รูปพรรณไปจำหน่าย ผิดพระราชบัญญัติ จึงได้โปรดเกล้า ฯ ให้ลูกขุน ณ ศาลาปรึกษาโทษท้าวนาค ตัดสินทวน ๕๐ จำคุก ๓ ปี และให้ปรับพระยาวิเศษภักดี (โท) เจ้าเมืองศรีสะเกษ ซึ่งให้การอ้างว่ามีตราพระราชสีห์อนุญาตว่า ถ้าราษฎรจะซื้อขายโคกระบือ ให้เจ้าเมืองทำเบิกล่องเดินทาง ให้ตรวจตำหนิรูปพรรณลงในใบเบิกล่องก็ได้ โดยไม่จริงนั้น เป็นเบี้ยละเมิดจัตุรคุณเป็นเงิน ๕ ชั่ง ๖ ตำลึง ๓ สลึง ๖๐๐ เบี้ย
            พ.ศ.๒๔๓๑ อุปราชเมืองสุวรรณภูมิกล่าวโทษเมืองมหาสารคาม เมืองสุรินทร์ และเมืองศรีสะเกษ ว่าแย่งดินแดนเมืองสุวรรณภูมิ ไปตั้งเป็นเมืองขึ้นคือ เมืองมหาสารคาม ขอตั้งบ้านมาเสาเป็นเมืองวาปีปทุม เมืองสุรินทร์ ขอตั้งบ้านทัพค่ายเป็นเมืองชุมพลบุรี เมืองศรีสะเกษ ขอตั้งบ้านโนนหินกองเป็นเมืองราษีไศล ได้โปรดเกล้า ฯ ให้ข้าหลวงเมืองจำปาศักดิ์และเมืองอุบล ฯ ไปสอบสวนความจริง แต่รื้อถอนไม่ไหวเพราะได้มาตั้งแล้วจึงให้คงไว้
            สมัยปฎิรูปการปกครอง  ในปี พ.ศ.๒๔๓๓ ทางกรุงเทพ ฯ ได้รวมกลุ่มหัวเมืองต่าง ๆ เป็นสี่หัวเมือง แล้วแต่งตั้งข้าหลวงจากส่วนกลางไปเป็นข้าหลวงกำกับราชการ
                    หัวเมืองลาวฝ่ายตะวันออก  ตั้งที่ทำการข้าหลวงกำกับราชการที่เมืองจำปาศักดิ์ มีเมืองในสังกัดเป็นเมืองเอก ๑๑ เมือง เมืองขุขันธ์อยู่ในกลุ่มเมืองเอก เมืองที่เป็นเมืองโท เมืองตรี และเมืองจัตวาอีก ๑๖ เมือง
                    หัวเมืองลาวฝ่ายตะวันออกเฉียงเหนือ  ตั้งที่ทำการ ฯ ที่เมืองอุบล ฯ มีเมืองในสังกัดเป็นเมืองเอกอยู่ ๑๒ เมือง เมืองศรีสะเกษ อยู่ในกลุ่มเมืองเอก เมืองที่เป็นเมืองโท เมืองตรี และเมืองจัตวาอีก ๒๙ เมือง
                    หัวเมืองลาวฝ่ายเหนือ  ตั้งที่ทำการ ฯ ที่เมืองหนองคาย มีทั้งหมด ๕๒ เมือง
                    หัวเมืองลาวฝ่ายกลาง  ตั้งที่ทำการ ฯ ที่เมืองนครราชสีมา มีทั้งหมด ๑๙ เมือง
                สงครามกับฝรั่งเศส  ในปี พ.ศ.๒๔๓๖ (ร.ศ.๑๑๒) เกิดวิกฤตการณ์สงครามระหว่างฝรั่งเศสกับไทย รัฐบาลฝรั่งเศสแต่งตั้งเรสิดังปัสตา เป็นแม่ทัพคุมทหารญวนเมืองไซ่ง่อน ๒๐๐ คน และกำลังเมืองเขมร พนมเปญ เป็นอันมาก ลงเรือ ๓๓ ลำ ยกขึ้นมาตามลำแม่น้ำโขง เข้ามาในเขตไทยขับไล่ทหาร ซึ่งรักษาด่านบงขลา แขวงเมืองเชียงแตง และด่านเสียมโบก ยึดด่านทั้งสองไว้ได้ ต่อมาได้ยึกเมืองเชียงแดง จึงเกิดสงครามขึ้นโดยมีพระประชาคดีกิจ (แช่ม) ข้าหลวงฝ่ายไทย ณ เมืองสีทันดรคอยปะทะต้านทานไว้ ข้าหลวงใหญ่หัวเมืองลาวกาว กรมหลวงพิชิตปรีชากร ประทับอยู่ ณ เมืองอุบล ฯ ได้เกณฑ์กำลังเมืองศรีสะเกษ เมืองขุขันธ์ เมืองสุรินทร์ เมืองมหาสารคาม เมืองร้อยเอ็ด เมืองละ ๘๐๐ คน เมืองสุวรรณภูมิและเมืองยโสธร เมืองละ ๕๐๐ คน เป็นกองทัพไปต่อสู้กับฝรั่งเศส
                นอกจากนั้นยังให้เกณฑ์กำลังคนจากเมืองขุขันธ์อีก ๕๐๐ คน ให้ข้าหลวงเมืองขุขันธ์คุมกำลังไปตั้งอยู่ ณ เมืองมโนไพร และเมืองเซลำเภา พร้อมทั้งให้เมืองใหญ่ทุกเมือง ในมณฑลลาวกาว เตรียมกำลังพลให้พร้อมอีกเมืองละ ๑,๐๐๐ คน
                โปรดให้ราชวงศ์ ราชบุตร เมืองยโสธร คุมคนเมืองยโสธร ๕๐๐ คน ให้อุปฮาด (บัว) เมืองกมลาไสยคุมคนเมืองศรีสะเกษ ๕๐๐ รวมเป็น ๑,๐๐๐ คนร ไปสมทบกำลังที่เมืองสีทันดร และให้ผู้ช่วยเมืองศรีสะเกษ คุมคนเมืองศรีสะเกษ ๕๐๐ ไปตั้งรักษาอยู่ ณ ช่องโพย และด่านพระประสบ แขวงเมืองขุขันธ์ เกิดการต่อสู้จนบาดเจ็บล้มตายทั้งสองฝ่าย
                โปรดให้ยกกำลังเมืองสุวรรณภูมิ ๕๐๐ เมืองร้อยเอ็ด ๓๐๐ รวม ๘๐๐ ยกจากเมืองอุบล ฯ ไปช่วย ณ ค่ายดอนสาคร นำกำลังจากเมืองจัตุรภักตร์ ๑๐๕ เมืองร้อยเอ็ด ๒๑๐ เมืองมหาสารคาม ๒๑๐ รวม ๕๒๕ คน ยกไปรักษาอยู่ ณ เมืองมโนไพร และธาวาบริวัตร และด่านลำจาก
                ให้ข้าหลวงเมืองศรีสะเกษ ทำหน้าที่ส่งเสบียงไปยังกองพระศรีพิทักษ์ กองกำลังที่ตั้งประจันกันบริเวณลำน้ำโขงมีการต่อสู้กันหลายครั้ง ต่อมาทั้งสองฝ่ายตกลงสัญญากันเมื่อวันที่ ๓ ตุลาคม พ.ศ.๒๔๓๖ ใช้เวลาครึ่งปีในการรบ
                กบฎเสือยง  เกิดในปี พ.ศ.๒๔๓๗ ได้คุมสมัครพรรคพวกทำการปล้นตามหมู่บ้านต่าง ๆ ทางเมืองอุบล ฯ และเมืองศรีสะเกษ ร่วมกันปราบปราม เจ้าเมืองศรีสะเกษได้ขอให้เมืองขุขันธ์ช่วยปราบ จับเสือยงได้ นำไปประหารชีวิตที่บริเวณศาลหลักเมือง
                พ.ศ.๒๔๓๘ ย้ายเมืองราษีไศล จากบ้านโนนหินกองมาตั้งที่บ้านท่าโพธิ์ อำเภอราษีไศล ปัจจุบัน
                กบฎผีบุญบุญจัน  ในปี พ.ศ.๒๔๔๓ ท้าวบุญจัน บุตรเจ้าเมืองขุขันธ์ ได้เสนอขอย้ายอำเภอกันทรลักษ์ จากบ้านปักดองมาที่บ้านสิ หรือแยกบ้านสิเป็นอำเภอ และขอเป็นนายอำเภอเอง แต่ข้าหลวงเมืองขุขันธ์ไม่เห็นด้วย ท้าวบุญจันไม่พอใจได้ไปซ่องสุมผุ้คนที่ภูฝ้าย ต่อมาได้ย้ายไปที่ซำปีกา มีผู้สมัครเข้าร่วมด้วยเป็นจำนวนมาก
                ข้าหลวงเมืองขุขันธ์ ได้ขอกำลังจากข้าหลวงผู้สำเร็จราชการมณฑลอีสานไปปราบ จับท้าวบุญจันได้ ตัดศีรษะไปที่เมืองขุขันธ์แห่ตระเวณไปรอบเมือง แล้วเสียงประจานที่ทางสี่แพร่ง
                พ.ศ.๒๔๕๕ ให้รวมเมืองขุขันธ์ เมืองศรีสะเกษและเมืองเดชอุดม เป็นเมืองเดียวกันเรียกเมืองขุขันธ์
                พ.ศ.๒๔๕๙ ได้มีประกาศกระทรวงมหาดไทย ให้เปลี่ยนคำว่าเมืองเป็นจังหวัด
                พ.ศ.๒๔๗๐ ยุบเลิกมณฑลทั่วประเทศ จังหวัดขุขันธ์จึงขึ้นต่อส่วนกลาง และในปีเดียวกันนี้ทางการได้เปิดเดินรถไฟจากกรุงเทพ ฯ ถึงสถานีห้วยทับทันและเดินรถถึงศรีสะเกษ ในปี พ.ศ.๒๔๗๑
            สมัยประชาธิปไตย  ให้จังหวัดเป็นนิตบุคคล อำนาจบริหารจากเดิมอยู่ที่กรมการจังหวัด เปลี่ยนมาเป็นผู้ว่าราชการจังหวัด โดยมีกรมการจังหวัดเป็นที่ปรึกษา
            พ.ศ.๒๔๘๑ เปลี่ยนนามจังหวัดขุขันธ์เป็นจังหวัดศรีสะเกษ เปลี่ยนชื่ออำเภอห้วยเหนือเป็นอำเภอขุขันธ์ อำเภอน้ำอ้อมเป็นอำเภอกันทรลักษ์ อำเภอดงเป็นอำเภอราษีไศล อำเภอศรีสะเกษเป็นอำเภอเมืองศรีสะเกษ
เหตุการณ์สำคัญทางประวัติศาสตร์
            กรณีพิพาทอินโดจีนและสงครามมหาอาเซียบูรพา  ในปี พ.ศ.๒๔๘๓ เกิดกรณีพิพาทไทยกับอินโดจีนของฝรั่งเศส โดยฝรั่งเศสได้ใช้เครื่องบิน เข้ามาทิ้งระเบิดในจังหวัดชายแดนไทย ที่จังหวัดนครพนมกับจังหวัดปราจีนบุรีที่อำเภออรัญประเทศ และได้ส่งกำลังทหารเข้าโจมตี อำเภอท่าอุเทน จังหวัดนครพนม ช่องจันทบเพชร ช่องโอบก อำเภอบ้านกรวด จังหวัดบุรีรัมย์
            กองทัพบูรพาของไทย จึงได้รุกเข้าไปในเขตอินโดจีนของฝรั่งเศส ยึดค่ายปอยเปต รุกเข้าไปเกือบถึงเมืองเสียมราฐและศรีโสภณ ยึดนครจำปาศักดิ์ได้ กองกำลังทหาร ตำรวจ ของจังหวัดเลยยึดเมืองปากลาย ทางฝั่งขวาของแม่น้ำโขงตรงข้ามเมืองหลวงพระบางได้ ต่อมาได้ทำสัญญาหยุดยิงโดยมีญี่ปุ่นเป็นผู้ไกล่เกลี่ย
            ผลของการรบครั้งนั้นฝ่ายไทยได้จังหวัดที่เคยเป็นของไทยมาก่อนหลายจังหวัดคือ  นครจำปาศักดิ์ พระตะบอง พิบูลสงครามและจังหวัดลานช้าง บางจังหวัดมีอาณาเขตติดต่อกับจังหวัดศรีสะเกษ จึงมีข้าราชการชาวศรีสะเกษที่รู้ภาษาเขมรไปอยู่ประจำทำงานหลายคน
            ต่อมาในปี พ.ศ.๒๔๘๔ เกิดการสู้รบระหว่างกองกำลังของไทยกับกองทัพญี่ปุ่น ต่อมาเมื่อมีคำสั่งหยุดยิงแล้ว ไทยได้ทำสัญญากับญี่ปุ่น ประกาศสงครามกับฝ่ายสัมพันธมิตร เป็นเหตุให้คนไทยส่วนหนึ่งจัดตั้งขบวนการเสรีไทยจากทั่วประเทศ รวมทั้งบจากจังหวัดศรีสะเกษด้วย มีการเตรียมการจัดทำสนามบินเพื่อให้เครื่องบินฝ่ายสัมพันธมิตรมาลง เช่นที่บริเวณศูนย์การศึกษาจังหวัดศรีสะเกษ และที่บ้านสมานสามัคคี ตำบลโสน อำเภอขุขันธ์
            กบฎสันติภาพและผลสืบเนื่อง  ในปี พ.ศ.๒๔๙๔ รัฐบาลไทยได้ส่งกองทหารไปร่วมรบในสงครามเกาหลี ฝ่ายที่ต่อต้านสงคราม ได้ก่อตั้งขบวนการสันติภาพสากลขึ้น และได้ส่งตัวแทน ๙ คน ไปร่วมประชุมสภาผู้สนับสนุนสันติภาพที่กรุงปักกิ่ง ประเทศจีน เมื่อปี พ.ศ.๒๔๙๕ คณะกรรมการสันติภาพได้นำสิ่งของมาบริจาคให้ราษฎรที่บ้านคูซอด จังหวัดศรีสะเกษ หลังจากนั้นชาวบ้านคูซอดก็ถูกจับกุมในข้อหากบฎสันติภาพ ๑๑ คน
            หลังจากนั้นบ้านคูซอดก็เป็นที่สนใจของขบวนการสังคมนิยม มีการติดต่อประสานงานกันกับนักการเมืองฝ่ายซ้าย เมื่อจอมพลสฤษดิ์ ธนะรัชต์ เป็นนายกรัฐมนตรี ก็ได้ทำการปราบปรามผู้มีการกระทำอันเป็นคอมมิวนิสต์ นำไปสู่การกวาดล้างจับกุมแกนนำประชาชนบ้านคูซอด และอื่น ๆ รวม ๕๙ คน