สมัยรัตนโกสินทร์  เมื่อครั้งเสียกรุงศรีอยุธยาครั้งที่สอง เมืองอุไทยธานีถูกข้าศึกเผาผลาญบ้านเรือนเสียหาย ทำลายวัดและโบราณสถาน จนยากที่จะบูรณะให้กลับคืนดีดังเดิมได้ วัดในตัวเมืองส่วนใหญ่ถูกทำลายเหลือแต่ซาก เช่น วัดยาง วัดหัวหมาก วัดกุฎิ ส่วนที่เหลือยังพอซ่อมแซมได้บ้างได้แก่ โบสถ์ และพระปรางค์วัดแจ้ง เป็นต้น
            นับแต่อดีต ชาวไทยพื้นถิ่นส่วนใหญ่อาศัยอยู่ที่บ้านอู่ไทย บ้านท่าโพ บ้านพันสี บ้านหลุมเข้า อำเภอหนองขาหย่าง บ้านทุ่งแฝก บ้านเนินตูม บ้านหนองเต่า บ้านเนินกำแพง อำเภอเมือง ฯ ส่วนในเขตอำเภอหนองฉางนั้น มักเป็นหมู่บ้านของชาวไทยเชื้อสายมอญ ซึ่งมีอยู่หลายหมู่บ้าน เช่น บ้านเก่าหินโจน บ้านป่าแดง บ้านทุ่งทอง ส่วนหมู่บ้านชาวไทยเชื้อสายลาวส่วนใหญ่จะอยู่ในเขตอำเภอบ้านไร่ และอำเภอสว่างอารมณ์ สำหรับชนเชื้อสายละว้า หรือกะเหรี่ยง จะอยู่ในเขตอำเภอหนองหลวง อำเภอแม่กลอง  (ปัจจุบันคืออำเภออุ้มผาง จังหวัดตาก ) ซึ่งเป็นด่านสำคัญของเมืองอุไทยธานี มาตั้งแต่สมัยอยุธยาและได้โยกย้ายไปอยู่ในตำบลแก่นมะกรูด ตำบลคอกควาย ส่วนในเขตอำเภอบ้านไร่เดิมนั้น มีหมู่บ้านชาวไทยเชื้อสายลาวอาศัยอยู่ เช่น บ้านสะนำ บ้านทับหลวง บ้านทับคล้าย บ้านทับหมัน เป็นต้น
                สำหรับบ้านสะแกกรัง เป็นชุมชนที่มีคนอาศัยอยู่หนาแน่นหลายเชื้อชาติ โดยเฉพาะชาวจีนได้มาตั้งรกรากค้าขาย ตั้งแต่สมัอยุธยาสืบต่อมาถึงปัจจุบัน
                รัชสมัยพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช  เมืองอุไทยธานียังคงเป็นเมืองหน้าด่านที่คอยระวังดูแลความเคลื่อนไหวของกองทัพพม่า ที่จะเข้ามาทางด่านแม่กลอง และด่านหนองหลวง โดยมีหลวงณรงค์ ตำแหน่งพระยาอุไทยธานีเป็นเจ้าเมือง
                รัชสมัยพระบาทสมเด็จพระพุทธเลิศหล้านภาลัย  ในงานพระเมรุพระบรมศพพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช เมืองอุไทยธานีได้ร่วมจัดส่งไม้ชื่อไม้เสา ไม้ไผ่ ไม้อุโลก หวาย น้ำมันยาง สีผึ้ง พร้อมกับผ้าขาว ๒๐๐ ชิ้น และขมิ้น เพื่อจัดทำผ้าสบงถวายพระสงฆ์สดับปกรณ์ และโปรดเกล้า ฯ ให้มีตราถึงเมืองอุไทย ฯ ให้เจ้าเมือง กรรมการเมือง ฯ เลกพลเมือง ฯ และราษฎรโกนผมไว้ทุกข์ ยกเว้นกองสอดแนมลาดตระเวณไม่ต้องโกน
                นอกจากนี้ยังได้โปรดเกล้า ฯ ให้เมืองอุไทยธานี จัดพิธีถือน้ำพระพิพัฒสัจจา ตามประเพณีที่วัดได้ ส่วนจะเป็นวัดใดนั้นไม่ปรากฎหลักฐานแน่ชัด
                รัชสมัยพระบาทสมเด็จพระนั่งเกล้าเจ้าอยู่หัว  เมืองอุไทยธานีเป็นเมืองที่มีป่ามากมาย สิ่งของที่ต้องส่งให้เมืองหลวงส่วนใหญ่จึงเป็นของป่าเช่น กระวานปีละสองหาบ นอกจากนั้นยังส่งไม้เพื่อใช้ทำโขนเรือพระที่นั่ง ไม้ซ่อมตำหนักใน ไม้หลักเสาโซ่เมืองนครเขื่อนขันฑ์และเรือมาด ยาว ๙ วา กว้าง ๕ ศอกเศษ
                ในรัชสมัยนี้เมืองอุไทยธานีมีปัญหาเขตแดนทางชายแดนด้านตะวันตกที่ติดกับชายแดนพม่า และปัญหาเรื่องเขตแดนเมืองไชยนาทกับเมืองอุไทยธานี
                ในสมัยที่อังกฤษเข้ามาปกครองพม่า อังกฤษต้องการทราบว่าเขตแดนติดต่อระหว่างพม่ากับไทยอยู่ที่ใดบ้าง พระยาอุไทยธานี พระยากำแพงเพชรและพระยาตากได้รับคำสั่งให้ไปเจรจากับอังกฤษ จนสามารถตกลงเรื่องเขตแดนเมืองอุไทยธานีกับเมืองเมาะตำเลิมได้เรียบร้อย
                ปัญหาเขตแดนเมืองไชยนาทกับเมืองอุไทยธานีที่มีการล่วงล้ำเขตแดนกันอยู่ ตกลงให้ตัดโอนดินแดนที่บ้านสะแกกรัง ฝั่งคลองสะแกกรังฝั่งขวา ตั้งแต่ท้ายบ้านสะแกกรังไปจดเขตเมืองอุทัยธานี (เก่า) เป็นเขตของเมืองอุไทยธานี
                รัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว  ได้มีพระบรมราชโองการให้เมืองอุทัยธานี จัดข้าราชการคอยฟังเหตุการณ์ชายแดนอย่าให้ขาด ให้ซ่อมแซมค่าย คู ประตูหอรบ ให้แข็งแรง ตรวจดูอาวุธปืนใหญ่ กระสุนดินดำ ดินประสิว ให้อยู่ในสภาพพร้อมใช้งาน ให้สำรวจเลกไพร่พลเมืองให้แน่นอน เมื่อถึงคราวเกณฑ์จะได้เกณฑ์ได้สะดวก ห้ามมีการซื้อขายของต้องห้ามผิดกฎหมาย
                ในปี พ.ศ.๒๔๐๔ และปี พ.ศ.๒๔๐๗ ได้โปรดเกล้า ฯ ให้พระราชทานผ้าพระกฐินแก่วัดขวิด ซึ่งมีพระครูสุนทรมุนี เจ้าคณะเมืองอุไทยธานีเป็นเจ้าอาวาส
                รัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว  ในปี พ.ศ.๒๔๕๐ พระไชยนฤนาท (ม.ล.อั้น เสนีวงศ์) ผู้ว่าการเมืองอุไทยธานี ได้จัดการย้ายที่ว่าการเมืองอุไทยธานีจากที่เก่าไปสร้างใหม่ ทางทิศใต้ของที่ว่าการเดิม ศาลากลางที่สร้างใหม่ กว้าง ๖ วา ยาว ๒๒ วา ๒ ศอก เป็นเงิน ๒๒,๕๐๐ บาท เป็นอาคารไม้ยาว ยกใต้ถุน ก่ออิฐเสาไม้ มีมุขยื่นเป็นนอกชานอยู่ตรงกลาง
                พ.ศ.๒๔๕๓ ได้มีการจัดทำถนนและรางน้ำก่ออิฐในตลาดสะแกกรังใหม่ ด้วยเงินบริจาคของข้าราชการและราษฎร สิ้นเงิน ๒,๙๒๕ บาท
                รัชสมัยพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว  ในปี พ.ศ.๒๔๕๕ กรมหลวงดำรงราชานุภาพ ได้รับใบบอกที่พระยาศิริไชยบุรินทร์ ส่งรายงานพระวิเชียรปราการว่า ท้องที่อำเภอหนองหลวงไกลจากเมืองอุทัยธานี ต้องใช้เวลาเดินทาง ๔ วัน การที่จะตรวจท้องที่ได้สะดวก ขออนุญาตยกอำเภอแม่กลองจากเมืองอุทัยธานีขึ้นไปเมืองกำแพงเพชร และจัดตำบลในอำเภอแม่กลองใหม่ไปรวมกับตำบลลานสักเป็น ๔ ตำบล ตั้งที่ว่าการอำเภอหนองหลวง ในตำบลคอกควายใต้
                ปี พ.ศ.๒๔๖๐ มีการเปลี่ยนเขตการปกครอง จากแขวงเป็นอำเภอ ในครั้งนั้นจังหวัดอุทัยธานี มีห้าอำเภอคืออำเภอน้ำซึม อำเภอคอกควาย อำเภอทัพทัน อำเภออุไทยเก่า และอำเภอหนองพลวง
                ปี พ.ศ.๒๔๖๑ ย้ายที่ว่าการอำเภอหนองหลวงไปตั้งที่เนินปอ แล้วเปลี่ยนชื่อเป็นอำเภอหนองขาหย่าง
                รัชสมัยพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว  ในปี พ.ศ.๒๔๖๘ โอนกิ่งอำเภอห้วยแห้ง ของจังหวัดชัยนาท มารวมกับอำเภอคอกควาย จังหวัดอุทัยธานี และย้ายที่ว่าการอำเภอคอกควายมาตั้งที่ตำบลบ้านไร่ และเปลี่ยนชื่อใหม่เป็นอำเภอบ้านไร่
                    พ.ศ.๒๔๗๐ ย้ายที่ว่าการอำเภออุไทยเก่า มาสร้างใหม่ที่ตำบลหนองฉาง แล้วเปลี่ยนชื่อใหม่เป็นอำเภอหนองฉาง
                รัชสมัยพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวอานันทมหิดล  พ.ศ.๒๔๘๒ เปลี่ยนชื่ออำเภอน้ำซึมเป็นอำเภอเมือง ฯ
                    พ.ศ.๒๔๘๘ โอนตำบลท่าซุง ตำบลเกาะเทโพ ตำบลหาดทนง ในเขตอำเภอมโนรมย์ จังหวัดชัยนาท มาขึ้นกับอำเภอเมือง ฯ
                รัชสมัยปัจจุบัน  พ.ศ.๒๕๐๔ ตั้งกิ่งอำเภอสว่างอารมณ์ โดยแยกจากอำเภอทัพทัน
                    พ.ศ.๒๕๐๖ ยกฐานะกิ่งอำเภอสว่างอารมณ์เป็นอำเภอสว่างอารมณ์
                    พ.ศ.๒๕๐๘ สร้างศาลากลางจังหวัดแทนอาคารหลังเดิม
                    พ.ศ.๒๕๑๘  ตั้งกิ่งอำเภอลานสัก แยกออกจากอำเภอบ้านไร่
                    พ.ศ.๒๕๒๔ ยกฐานะกิ่งอำเภอลานสัก เป็นอำเภอลานสัก
                    พ.ศ.๒๕๒๗  ตั้งกิ่งอำเภอห้วยคต แยกจากอำเภอบ้านไร่ และยกฐานะเป็นอำเภอในปี พ.ศ.๒๕๓๖
เหตุการณ์สำคัญ
            ปัญหาชายแดนเมืองไชยนาทกับเมืองอุไทยธานี  ในปี พ.ศ.๒๓๒๘ ข้าราชการจากกรุงเทพ ฯ ผู้หนึ่งได้รับตำแหน่งให้เป็นเจ้าเมืองอุไทยธานี เมื่อเดินทางมาถึงเมืองสะแกกรัง เห็นว่าเป็นสถานที่มีความสมบูรณ์ จึงขอตั้งบ้านเรือนบนฝั่งแม่น้ำสะแกกรัง โดยอ้างว่ากลัวไข้ป่า ไม่กล้าขึ้นไปว่าราชการที่เมืองอุไทยธานี (เก่า)
            ในครั้งนั้น บ้านพักเจ้าเมืองอุไทยธานี เป็นที่ว่าการเมืองอุทัยธานีด้วย คณะกรมการเมืองอุไทยธานี ก็ย้ายตามมาตั้งบ้านเรือนอยู่ที่บ้านสะแกกรังด้วย จนถึงปี พ.ศ.๒๓๙๑ เกิดปัญหาเรื่องเงินสมพัตสร อากรตลาด เงินค่าเสนาอากร ไม่แนชัดว่าฝ่ายใดจะเป็นฝ่ายเก็บ เพราะเขตแดนเมืองอุไทยธานีกับเมืองไชยนาทไม่ถูกต้อง กรมการเมืองทั้งสองฝ่ายตกลงกันไม่ได้ พระยาไชยนาท และกรมการเมือง จึงมีหนังสือแจ้งไปยังกรุงเทพ ฯ ในที่สุดพระยามหาอำมาตย์ได้ให้กรมการขึ้นมาสอบเขตเมืองอุไทยธานี และเมืองไชยนาทที่ติดต่อกัน
            ในที่สุดได้ข้อยุติตามที่ปรากฎในหนังสือประชุมนิพนธ์ ของสมเด็จ ฯ กรมพระยาดำรงราชานุภาพว่า เจ้าเมืองอุไทยธานีไม่ควรมาอยู่ในแขวงเมืองไชยนาท แต่เวลานั้นพวกเจ้าเมืองกรมการเมืองอุไทยธานีตั้งบ้านเรือนเป็นหลักมั่นคงเสียแล้ว จะไล่ไปก็จะเกิดเดือดร้อน จึงให้ตัดเขตบ้านสะแกกรังทางฝั่งคลองฟากใต้กว้าง ๑๐๐ เส้น ตั้งแต่ท้ายบ้านสะแกกรังไปจดแดนเมืองอุไทยเก่า โอนที่นั้นจากเมืองไชยนาทเป็นของเมืองอุไทยธานี เมืองอุทัยธานีจึงตั้งอยู่ปลายสุดเขตแดน ทางฝั่งคลองสะแกกรังฟากเหนือ ตรงบ้านเจ้าเมืองอุไทยธานี ข้ามไปก็เป็นเขตแดนเมืองมโนรมย์ ข้างใต้บ้านลงมาสักคุ้งน้ำหนึ่งก็เป็นแดนเมืองไชยนาท